复方利多卡因西甲硅油乳剂的制备与含量测定.pdf

温州医学院

硕士学位论文

复方利多卡因西甲硅油乳剂的制备与含量测定

姓名：****br>申请学位级别：硕士

专业：药理学

指导教师：**春

20090301

温州医学院硕Ｉ：学位论文

复方利多卡因西甲硅油乳剂的制备与含量测定

摘要

目的：探索复方利多卡因西甲硅油－／ＬＮ的制备工艺并建立其质量控制方法。

方法：复方利多卡因西甲硅油乳剂采用最佳处方配比条件及新的生产工艺，

通过紫外一可见分光光度法扫描利多卡因的紫外图谱合理选择测定波长，用反相

高效液相色谱法测定利多卡因含量，绘制标准曲线，并进行回收率试验和精密度

试验。

结果：复方利多卡因西甲硅油乳剂在高速搅拌下混合，再用超声波均匀，在

超级净化台上分装，室温６个月内质量稳定；利多卡因检测浓度在５０－２００ｍｇ・Ｌ。

内与其峰面积（Ａ）之间线性良好（ｒ＝Ｏ．９９９９），加样回收率在９９．１％，ＲＳＤ为

０．３７％（ｎ＝６）。

结论：本制备工艺配制的复方利多卡因西甲硅油－／ＬＮ质量稳定；所建的检测

方法可用于复方利多卡因西甲硅油乳剂的质量控制。

关键词：复方利多卡因西甲硅油乳剂；反相高效液相色谱法；制备

３

温州医学院硕Ｉｊ学位论文

Ｔｈｅ

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

ａｎｄＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ

Ｃｏｍｐｏｕｎｄ

Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ

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ｃｏｍｐｏｕｎｄ

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ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｔｈｅｎｅｗｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｍａｋｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ

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ｑｕａｌｉｔｙ

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ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

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（ｒ＝０．９９９９），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅＲＳＤｗａｓ０．３７％．Ｔｈｅ

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ＲＰ－ＨＰＬＣ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

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温州医学院硕一Ｉ：学位论文

引言

电子胃镜是诊断上消化道疾病的一种重要的检查，同时它还集治疗于一体，

在上消化道疾病的诊断和治疗中起到了不可替代的作用。但因电子胃镜检查为一

种侵入性检查，在检查过程中有一定的痛苦和危险性，使许多患者因恐惧而放

弃检查。另外，在检查时，因咽部刺激引起恶心，呕吐，呛咳等症状，使病人承

受较大的痛苦：同时剧烈的恶心呕吐，也导致检查中视野暴露不好而影响诊断

和治疗。术前咽部麻醉药的应用，对减轻病人的痛苦，顺利实施胃镜检查，具有

重要作用。

传统的方法是采用地卡因在咽喉局部喷雾麻醉，临床实践证明该方法简单有

效并被大多数医院长期采用。在应用中需要多次局部喷雾，由于粘膜麻醉不均匀，

插镜时受检者常出现恶心、呛咳及分泌物增多等不良反应…，以致影响胃镜的插

入和检查：在麻醉效果、视野清晰度、刺激腺体分泌、药物局部粘膜刺激等方面

还存在着一些问题晗１。由于剂型和给药方式，可产生咽部麻醉不均匀，咽反射抑

制不充分等。药物对口腔、咽喉粘膜的刺激，使得患者大量唾液分泌，吞咽进入

食道、胃腔，覆盖于食管和胃粘膜的表面，可直接影响了胃镜检查视野的清晰度。

有时甚至要冲洗后方能观察，延长了检查时间，增加了患者的痛苦。药物只喷及

咽后壁，食道及胃没有充分表面麻醉，插镜时患者恶心，食道收缩、胃蠕动，可

直接影响检查过程中对食道和胃的观察。

由于地卡因咽喉局部喷雾麻醉存在过多的不良反应且不易于被病人接受，现

在临床上这种方法逐步被利多卡因胶浆口服给药所代替。因为其本身的药理特

性、剂型和给药方法，所以对咽部粘膜的刺激小于地卡因咽部喷雾，产生的恶心、

呕吐反应少。咽部麻醉均匀、充分，对咽反射抑制作用强，使得插镜不良反应降

低。利多卡因胶浆含祛泡剂成分，其为一亲水性低的表面活性剂，与泡沫层的发

温州医学院顾。ｔ二学位论文

泡物质争夺膜上空间，降低表面粘度，可消除胃内泡沫，增加视野的清晰度，清

晰的视野是内镜医师得以进行高质量检查的重要保证之一。目前普遍使用利多卡

因胶浆含有适量的二甲基硅油作为祛泡剂，但实际祛泡作用较弱。在内镜检查时

往往使用生理盐水冲洗，不但耗时，而且达不到理想效果。利多卡因的化学结构

见图１。

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图１利多卡因的化学结构

Ｇ‘ｈ州叭№。

西甲硅油为一种稳定的表面活性剂，即聚二甲基硅氧烷。可改变消化道中存

在于食糜和黏液内气泡的表面张力，并使之分解，释放出的气体可被肠壁吸收或

通过肠蠕动而排出。其原用于临床治疗腹胀、嗳气等，其主要成分为二甲硅油和

二氧化硅的复合物。单用二甲硅油或二氧化硅作为消泡剂，作用均较弱；两者合

用，消泡作用增强，二甲硅油９．４ｍｇ）ＪＨ－－氧化硅Ｏ．６ｍｇ，即能达到１

０００ｍｇ＿二－－甲硅

油的功效，作为二甲硅油与二氧化硅的复合物，表明西甲硅油的药理作用远胜于

二甲硅油或二氧化硅。西甲硅油属于药理学和生理学惰性物质，大鼠的亚急性毒

性实验表明西甲硅油无毒性作用，口服给药后不被吸收，经过胃肠道转运后又以

原药排出。因而适用人群广泛，可用于婴幼儿、儿章、成人、孕妇、手术患者、

老年患者等。Ｂｈａｓｋｅｒ等口１通过随机、双盲试验，验证了经西甲硅油预处理后，

可明显改善食道、胃、十二指肠镜检查中的可视性效果。Ａｌｂｅｒｔ等Ｈ１采用单盲对

照方法，对小肠进行了胶囊式内窥镜检查，结果表明受试者在吞服胶囊之前＇２０ｍｉｎ

［Ｅｌ

Ｊ］艮８０ｍｇ西甲硅油可有效改善内窥镜检查的清晰度（Ｐ＜０．０１）。

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本课题研究的复方利多卡因西甲硅油乳剂选择利多卡因为局部麻醉荆，因其

局麻作用及对粘膜穿透力强，且作用快而较持久睛１；西甲硅油为消泡剂，可改变

泡沫的表面张力并使之分解，有良好的消除泡沫作用，同时又有较好的润滑作用

和一定的粘度，可粘附于咽喉部粘膜，在释放药物发挥利多卡因局麻作用的同时，

又能起到良好的润滑作用和保护粘膜、减少刺激的作用，故本制剂具有良好的局

麻、润滑和消泡作用。之后通过对复方制剂的含量测定和稳定性测定，探讨了复

方利多卡因西甲硅油乳剂的质量控制。本制剂制备工艺简单，质量控制手段可靠，

制剂性质稳定，使用安全、有效，值得推广。

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第一章 复方利多卡因西甲硅油乳剂的制备及质量控制

利多卡因为酰胺类局麻药，研究发现将２％币１Ｊ多卡｜天ｌ含入口内，５分钟缓慢咽

下，ｌＯ分钟后行插管检查。利多卡冈具有省时、简便、痛苦小的优点，且其有

镇静作用，可消除患者的紧张情绪，减少胃液分泌及胃蠕动。西甲硅油为祛泡剂，

有良好的消除泡沫作用，可粘附于咽喉部粘膜，同时释放药物发挥利多卡因局麻

作用，且能起到良好的润滑、保护粘膜和减少刺激的作用。为此，笔曹研制了复

方利多卡因西甲硅油乳剂可推广应用于胃镜检查。

１材料和方法

１．１药品与试剂

２％利多卡因注射液（浙江诚意药业有限公司，批号２００７０５２３）；西甲硅油乳

液（柏林一化学股份公司，批号６１０１１）；水为纯化水（自制）。利多卡因对照品

（中国药品生物制品检定所，批号１０４３２－０００１）；复方利多卡因西甲硅油－／Ｌ齐Ｕ（自

制，每支６ｍ１）；甲醇为色谱纯，碳酸氢铵为分析纯。

１．２仪器

日本分光（ＪＡＳＣＯ）．ＬＣ－１５００型高效液相色谱仪：ＵＶ－１５７０型紫外可见检测器；

进样器为７７２５ｉ型手动六通进样阀；德国赛多利斯ＢＳ２１０Ｓ电子天平。ＴＵ一１９０１

型紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。

１．３处方及制备

１．３．１处方筛选

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温州医学院硕１：学位论文

１．３．１．１考察因素及水平

根据文献和前期初步试验，确定复方利多卡因西甲硅油乳剂以半径ｌＯａｍ的

离心机每分钟４０００转的转速离心１５分钟，不应有分层现象。

１．３．２处方

西甲硅油乳剂８０ｍｌ，２％利多卡因注射液１６０ｍｌ，灭菌水２４０ｍｌ。

１．３．３制备

置５００ｍｌ玻璃瓶中，在高速搅拌下混合混合后，再用超声波均匀复方利多卡

因甲硅油乳剂；冷却后，在１００级的超级净化台上分装，封口后１００摄氏度流通

蒸汽灭菌３０ｍｉｎ。

１．４质量控制

１．４．１性状

本品呈均匀的乳白色。

１．４．２鉴别

取本品适量加水２０ｍｌ稀释后，取２ｍｌ，加硫酸铜试液０．２ｍｌ与碳酸钠试液

ｌｍｌ，即显蓝紫色，再）ｊ口－－－氯甲烷２ｍｌ，振摇后放置，三氯甲烷层显黄色№１。

１．４．３检查按２００５版《中国药典》（二部）口服乳剂项下相关内容检查ｎ叭。

重量差异：取供试品２０个，分别称量内容物，计算平均重量，超过平均重

量±１０％者不得过２个，并不得有超过平均重量－－＋２０％者。结果符合规定。

微生物限度：照微生物限度检查法［］检查，结果符合规定。

１．４．４含量测定

１．４．４．１溶液的制备

①对照品溶液精密称取利多卡因对照品约ｌＯｍｇ，置ｌＯｍｌ量瓶中加流动相

溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液的贮备液；取该贮备液用流动相稀释成

ｌＯＯｍｇ・ Ｌ一，作为对照品溶液。

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②供试品溶液精密量取本品５ｍＬ，置５０ｍＬ量瓶中，加流动相至刻度，用

孔径为０．４５ｕｍ的水溶剂型ＭＩＣＲＯＰＥＳ聚醚砜滤膜过滤，弃去初滤液，再取续滤液

２ｍＬ置ｌＯｍＬ量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。

③阴性对照品溶液取按处方量除去利多卡因制成的阴性对照品，依照②方

法操作得阴性对照品溶液。

１．４．４．２色谱条件

色谱柱为ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳＣ１８（２５０ｍｍ４．６ｍｍ，ｌＯｕｍ）；流动相：甲醇－０．０５ｍｏｌｏＬ‘１

碳酸氢胺溶液（６８：３２，Ｖ／Ｖ）；流速１．ＯｍＬ’ｍｉｎ。１：检测波长２６０ｎｍ；柱温为室温。

进样量为２０ｕ１．

１．４．４．３分析方法学考察

系统适应性实验色谱条件为色谱柱为Ｈｙｐｅｒｓｉ

１ ＯＤＳＣ１８（２５０ｍｍ４．６ｍｍ，

ｌＯｕｍ）；流动相：甲醇一０．０５ｍｏｌｏＬ。１碳酸氢胺溶液（６８：３２，Ｖ／Ｖ）；流速１．ＯｍＬ’ｍｉｎ‘１；

检测波长２６０ｎｍ；柱温为室温。进样量为２０ｌｌ １．，分别精密吸取供试品溶液、对

照品溶液、阴性对照品溶液各２０ｕ１，分别注入高效液相色谱仪。

１．４．４．４线性关系

取对照溶液储备液用流动相依次配制成质量浓度分别为５０、８０、１００、１２０、

１５０、２００ｍｇ／１的系列标准溶液。按色谱柱为ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳＣ１８（２５０ｍｍ４．６ｍｍ，

ｌＯｕｍ）；流动相：甲醇一０．０５ｍｏｌ屯一１碳酸氢胺溶液（６８：３２，Ｖ／Ｖ）；流速１．ＯｍＬ’ｍｉｎ一１：

检测波长２６０ｎｍ；柱温为室温。进样量为２０Ｕ１．，将利多卡因的质量浓度（ｐ）

对其色谱峰面积（Ａ）进行线性回归，得标准曲线。

１．４．４．５样品含量测定

对３批复方利多卡因西甲硅油乳剂，精密量取本品５ｍＬ，置５０ｍＬ量瓶中，

加流动相至刻度，用孔径为０．４５ｕｍ的水溶剂型ＭＩＣＲＯＰＥＳ聚醚砜滤膜过滤，弃去

初滤液，再取续滤液２ｍＬ置ｌＯｍＬ量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，依法测定含

量。

ｌＯ

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１．４．４．６加样回收率试验

精密称取已知含量的复方利多卡因西甲硅油乳剂，分别精密加入利多卡因对

照品溶液的贮备液１．０、２．０、３．Ｏｍｌ，依次测定含量，计算加样回收率与ＲＳＤ。

１．４．４．７精密度试验

取对照溶液２０ｕｌ连续进样６次，计算得利多卡因峰面积的ＲＳＤ。

１．４．４．８稳定性试验

取供试品溶液，分别于０、２、４、６、８、１０ｈ进样，依次测定，得到ＲＳＤ。

１．４．４．９重复性试验

取自制的同一批样品，精密量取样品５ｍＬ，置５０ｍＬ量瓶中，加流动相至刻

度，用孔径为０．４５ｕｍ的水溶剂型ＭＩＣＲＯＰＥＳ聚醚砜滤膜过滤，弃去初滤液，再取

续滤液２ｍＬ置ｌＯｍＬ量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，测定，重复操作６次，得

到ＲＳＤ。

２结果

２．１系统适应性实验

利多卡因与西甲硅油乳剂中的防腐剂分离良好。主药与相邻干扰峰的分辨率

为７．８，色谱柱的理论板数为１９９５０．。

２．２线性关系

将利多卡因的质量浓度（Ｐ）对其色谱峰面积（Ａ）进行线性回归，得标准曲线：

Ａ＝７４．７７Ｐ＋２２４．２，ｒ＝Ｏ．９９９９，表明利多卡因质量浓度在５０－２００ｍｇ／１内与Ａ之间

线性关系良好。图１．利多卡因标准曲线

２．３精密度试验

取对照溶液２０ｕｌ连续进样６次，得利多卡因峰面积为：７８７５、７８２５、７８６２、

７８２３、７８７９、７８３８。计算得其峰面积的ＲＳＤ为０．３％。

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２．４稳定性试验

取供试品溶液，分别于０、２、４、６、８、ｌＯｈ进样，依法测定，结果得利多

卡因峰面积为：８３４２、８３１ｌ、８３３０、８２４３、８２２１、８２１０。其ＲＳＤ为０．６％，表明

供试品溶液在１０ｈ内稳定。